Nació en Lercara Friddi, una ciudad siciliana conocida principalmente por sus minas de azufre. Su familia emigró a los Estados Unidos en 1907. A su llegada a la Isla de Ellis, punto de recepción de los emigrantes, las autoridades sanitarias le diagnosticaron viruela, enfermedad que le dejaría marcado el rostro de por vida. Tras pasar la preceptiva cuarentena, Luciano empezó a vivir con su familia en un barrio judío de Nueva York, y se dice que allí conoció a los que más tarde serían sus socios: Meyer Lansky y Bugsy Siegel.
En 1911 fue detenido por primera vez por robo, pasando sus primeros meses en una correccional. En 1915 ya tenía su propia banda en East Harlem. A los 18 años fue sentenciado a 6 meses por vender heroína y morfina. A la salida del reformatorio comenzó su carrera criminal en la banda “Five points gang”, con Frank Costello.
Hacia 1920 Luciano ya conocía a muchos de los peces gordos de la Mafia, incluyendo a Vito Genovese y a Frank Costello, y se dedicaba con ahínco al negocio del alcohol en la época de la prohibición en las áreas de Nueva York y Filadelfia. Eran tales sus conexiones que importaba directamente whisky de Escocia y Canadá y ron del Caribe. También controlaba el negocio del juego.
Gracias a esta banda conoció a Al Capone. Comenzó su propio negocio de prostitución con Joe Adonis como socio a principios de 1920, y en 1925 ya controlaba a la mayoría de las prostitutas con sede en Manhattan. En 1927 ya era considerado un hombre millonario. Usaba como expediente la narcoprostitución, es decir, hacía a las prostitutas adictas a la heroína y les pagaba con droga.
Pronto Luciano se unió a la banda de Joe Masseria, que era por entonces el Don más poderoso de Nueva York. Sin embargo, esta asociación duró muy poco ya que ambos tenían puntos de vista divergentes a la hora de manejar los negocios. Masseria era un “Pete Mostacho” (Mustache Pete, en el original) que deseaba preservar los viejos ideales de la Mafia siciliana tales como el “honor”, la “tradición”, el “respeto”, y la “dignidad”. En cambio, Luciano era un “joven turco” que pertenecía al grupo de los nuevos mafiosos que querían un cambio radical en el orden establecido (turco era en relación a la Mafia Judía, especialmente a Meyer Lansky, ya que por esos días Palestina era parte del Imperio Otomano.).
El grupo no quería trabajar con nadie que no fuese siciliano o, al menos, italiano. Luciano y los “jóvenes turcos” pensaban, en cambio, que lo importante era ganar dinero sin que importasen los orígenes de los socios. Le parecía sorprendente, por ejemplo, que se refiriesen al Don Frank Costello como el “sucio calabrés”.
Un día de 1929, Luciano fue obligado a entrar en un coche a punta de pistola por tres hombres. Fue golpeado, marcado en la cara con una navaja y, finalmente, abandonado en una playa de la bahía de Nueva York. Su socio Lansky averiguó que el secuestro y tortura había sido ordenado por Salvatore Maranzano, enemigo de Masseria. Debido a este incidente, Luciano resolvió que estaba en el bando equivocado, decidiendo deshacerse finalmente de Masseria y tomar el control de la banda.
Esta guerra transcurrió de 1928 a 1931 entre familias rivales y finalizó cuando Masseria fue asesinado en un restaurante de Coney Island. Los asesinos eran hombres de Luciano: Bugsy Siegel, Vito Genovese y Joe Adonis. Tras este hecho, Luciano tomó el control de la banda e hizo las paces con Maranzano quien le nombró su mano derecha.
Maranzano convocó a una reunión, a las cinco familias de Nueva York, en el Bronx, garantizando la paz. Durante la reunión se autoproclamó “jefe de jefes” o “capo di tutti i capi”, lo que significaba que cada Don habría de compartir los beneficios con él.
Como Maranzano sabía que la única forma de mantener su poder era eliminando a aquellos que pudieran arrebatárselo, Luciano se convirtió de facto en su primer objetivo. Este se enteró de los planes de su jefe por medio de Lansky y decidió adelantarse a los hechos. Para tal fin organizó un grupo de sicarios que, disfrazados de policías, ejecutasen a su jefe. Este grupo entró en la oficina de Maranzano quién creyó que estaba siendo arrestado: según el informe policial dejaron su cuerpo cosido a balazos. En su huida, el grupo se encontró con Mad “Dog” Cull, el asesino que tenía la orden de matar a Luciano, que sufrió la misma suerte.
Luciano se había salido con la suya y estaba en la cumbre del poder: tenía participación en numerosos negocios por todo el territorio de los Estados Unidos. Pronto organizó La Comisión, de la que eran miembros los más importantes jefes de la Mafia norteamericana, siendo él mismo el líder sin discusión. A La Comisión acudían los Don y miembros relevantes de las “cinco familias” de Nueva York, el grupo de Chicago, “la oficina” de Nueva Jersey, y de las familias criminales de Kansas, Los Angeles y Detroit.
Al mismo tiempo, reorganizó su propia familia nombrando a Vito Genovese como su segundo y a Frank Costello consiglieri. Caporegimes suyos eran Michael Coppola, Anthony Strollo, Joe Adonis y Anthony Carfano, mientras que Lansky y Siegel cumplían la función de consejeros especiales. Luciano organizó La Comisión con los máximos ejecutivos de la Mafia, convirtiéndose en su líder indisputado. La Comisión era el equivalente de la Mafia a la Corte Suprema, y manejaba todas las disputas entre gánsteres. Fue llamada la innovación más importante de Luciano.
Si un individuo era un Mafioso independiente, su Don tenía que ir ante La Comisión para delimitar responsabilidades y asuntos de honor. La Comisión estaba constituida de representantes de las cinco familias de New York City, la Familia criminal de Philadelphia, la Familia criminal de Buffalo, y el Chicago Outfit de Al Capone; más tarde, la Familia criminal de Detroit, la Familia criminal de Los Angeles y la Familia criminal de Kansas fueron agregadas. Todos los jefes tenían el mismo poder y supuestamente valían un voto, pero en realidad Luciano era el primero entre iguales.
El reinado de Luciano fue relativamente breve, ya que muy pronto sufriría el acoso del Fiscal Especial Thomas E. Dewey. En 1936, Dewey consiguió una acusación formal contra Luciano por proxenetismo. Luciano se fugó a Hot Springs (Arkansas) pero, finalmente, fue encarcelado. Aún desde la prisión, Luciano continuó al mando de los negocios de la familia a través de su segundo Vito Genovese quien, en 1937, tuvo que huir a Nápoles para evitar ser encausado por asesinato, ocupando Costello su lugar.
A Luciano le fue propuesto un trato por el gobierno de los Estados Unidos: a cambio de su ayuda a la invasión aliada en Sicilia, le ofrecieron la deportación a Roma. Ya en Roma, se enteró de que la marcha de sus negocios andaba de capa caída, lo que le hizo reunirse, urgentemente, con Siegel, a quien hizo asesinar meses más tarde, debido a las sospechas de que éste robaba dinero de la familia con la excusa de financiar su hotel-casino, el Flamingo Las Vegas. Tiempo después Luciano fue visto en La Habana y las autoridades norteamericanas lo deportaron a Italia.
La conferencia de La Habana de 1947 fue un histórico encuentro de la Mafia estadounidense y líderes de la Cosa Nostra en La Habana, Cuba. Supuestamente fue organizada por Charles “Lucky” Luciano; la conferencia se celebró para discutir asuntos políticos, normas de actuación e intereses de negocio. A la conferencia acudieron delegaciones representando a las familias del crimen de todos los Estados Unidos. Se celebró durante la semana del 22 de diciembre de 1946 en el Hotel Nacional. Se considera a esta conferencia como el encuentro más importante desde la conferencia de Atlantic City de 1929.
Una vez en Italia, Luciano se radicó en Nápoles, donde era una celebridad especialmente con los turistas y los marineros norteamericanos. Allí en Italia pensó escribir sus memorias e incluso que se hiciera una película sobre su vida pero, en el momento de reunirse con un productor de cine, Luciano, justo antes de estrecharle la mano en el aeropuerto de Nápoles, se echó la mano al pecho y falleció de un infarto. Sus restos fueron finalmente enterrados en la cripta familiar de los Lucania en Nueva York, en el país que siempre añoró y que consideraba como su verdadero hogar. Durante años, el Buró Federal de Narcóticos trató infructuosamente de construir un caso contra Luciano sobre tráfico de drogas desde Europa.